Artículo de la revista Nature

Ilustración de Paddy Mills

Hace dos semanas se publicó un artículo en la prestigiosa revista Nature que he creído conveniente traducir para todos vosotros.

Fusión cruel: lo que significa la muerte de un joven para el cáncer infantil

Los descubrimientos epigenéticos están alimentando el interés renovado en las proteínas de fusión que han atormentado a los biólogos oncólogos.

Un artículo de Heidi Legford

28 de Marzo de 2017

El día que su hijo Max fue diagnosticado con cáncer, Ariella Ritvo irrumpió en el laboratorio de patología del hospital y exigió comprobar los resultados por sí misma. “No voy a irme”, le dijo a un patólogo sorprendido. “Tengo a un niño de 16 años allí tendido. Quiero verlo confirmado”.

Confrontada con un mar de células teñidas de azul en el portaobjetos del microscopio, Ariella evaluó al enemigo contra el que ella y Max lucharían juntos durante los próximos nueve años: un cáncer infantil raro llamado sarcoma de Ewing. Hubo innumerables rondas de quimioterapia, múltiples operaciones, ratones que llevaban tumores creados a partir de células cancerígenas de Max y varios medicamentos experimentales, incluyendo dos vacunas contra el cáncer y un compuesto que nunca antes se había dado a un ser humano.

Al final, el cáncer le quitaría la vida. Todo a causa de una proteína revuelta.

Como en la mayoría de los casos de sarcoma de Ewing, las células tumorales de Max contenían dos genes que accidentalmente se habían unido en uno. La proteína de fusión que produce, llamada EWS-FLI1, es una quimera que corre fuera de control, alterando la expresión de miles de genes.

Las proteínas de fusión son un tema común en los cánceres infantiles, desde tumores cerebrales hasta leucemias. Y la lucha de Max con esto destaca la dificultad de abordarlos en pacientes jóvenes. Las enfermedades que causan tienden a ser agresivas, y los tratamientos intensivos de quimioterapia utilizados para combatirlos pueden ser brutales. Es difícil estudiar los cánceres pediátricos en general, tanto porque son infrecuentes como por las preocupaciones éticas involucradas en la experimentación con niños. Pero quizás lo más enloquecedor, las proteínas de fusión en sí, el punto más obvio de ataque para nuevas terapias, han demostrado ser objetivos resbaladizos. “No hay demasiados tipos de cáncer que digan: ‘Aquí está mi talón de Aquiles'”, dice Damon Reed, un oncólogo pediátrico en el Moffitt Cancer Center en Tampa, Florida. “Éstos están haciendo eso.”

Sin embargo, los científicos mantienen intacta la esperanza. En los últimos años han revelado que muchas proteínas de fusión, como la EWS-FLI1, interactúan con alguna de la maquinaria celular que controla la expresión génica. Estos controles epigenéticos se han convertido en una bulliciosa área de investigación en cánceres de adultos. Las terapias dirigidas a ellos ya están en ensayos clínicos en adultos. E impulsada por los avances, una nueva iniciativa tiene como objetivo financiar un estudio sistemático de las proteínas de fusión en los cánceres pediátricos.

Las perspectivas para el campo son más brillantes de lo que lo han sido en mucho tiempo, dice Stephen Lessnick, oncólogo pediátrico en el Hospital Infantil Nacional en Columbus, Ohio, que ha estudiado el sarcoma de Ewing durante aproximadamente un cuarto de siglo. “Esto se ha convertido en una oportunidad urgente”, dice.

Asesinos apenas estudiados

Los primeros síntomas del sarcoma de Ewing suelen ser poco comunes. Para Max, en 2007, fue un dolor de espalda recurrente que fue imposible de diferenciar de los dolores normales experimentados por un karateka cinturón negro de 16 años.

Cuando desarrolló fiebre, la familia supuso que tenía la gripe. Pero cuando la respiración se le complicó, Ariella decidió que era hora de buscar ayuda. En el hospital, los médicos extrajeron dos litros de líquido de los pulmones de Max. Una biopsia quirúrgica posterior llevó a su devastador diagnóstico.

Catorce millones de personas son diagnosticadas con cáncer en todo el mundo cada año. Sólo unos 300.000 entre ellos son niños o adolescentes menores de 19 años.

La rareza de los cánceres infantiles les ha convertido en una prioridad relativamente baja para los donantes gubernamentales y de la industria. Como resultado, el desarrollo de terapias para ellos ha tendido a quedarse atrás en comparación con los cánceres de adultos, dice Matthew Meyerson, un genetista del cáncer en el Instituto de Cáncer Dana-Farber en Boston, Massachusetts. “Y eso no debería ser cierto”, dice.

Afortunadamente, las tasas de curación son notablemente altas para algunos cánceres pediátricos: más de ocho de cada diez niños tratados por cáncer vivirá por lo menos cinco años después de su diagnóstico. La mayoría se logran curar. Los avances en el tratamiento de las leucemias agudas infantiles, por ejemplo, se anuncian como uno de los mayores logros de la investigación del cáncer.

Pero los tratamientos pediátricos contra el cáncer pueden ser agresivos. Los oncólogos dan a los pacientes más jóvenes altas dosis de fármacos tóxicos que podrían matar a un adulto, porque los cuerpos jóvenes son mejores en recuperarse de tratamientos marchitantes. Añada eso a la desesperación particular que viene cuando un niño se está muriendo, y obtiene la receta para algunos regímenes terapéuticos castigadores. Alrededor del 3% de los niños con cáncer mueren por el tratamiento en sí.

“Vas con armas en llamas para intentar tratar a estos pacientes”, dice Lessnick, quien también trató a Max. “Es una enfermedad muy, muy dura.”

La edad de Max lo puso en mayor riesgo. Los adolescentes están atrapados en el limbo del cáncer: su resiliencia juvenil ya ha comenzado a desvanecerse y, posiblemente como resultado, sus tasas de curación tiendan a ser más bajas. Pero todavía son demasiado jóvenes para ser aptos para los ensayos clínicos de adultos, que son mucho más abundantes que los ensayos pediátricos.

Grandes esperanzas

Max todavía era un niño pequeño cuando, en 1992, un laboratorio en París secuenció por primera vez el producto de la proteína de los genes EWS-FLI1 [1]. Un año más tarde, un equipo de la Universidad de California en Los Ángeles descubrió que podría ser un potente desencadenante de cáncer [2]. El trabajo mostró cómo FLI1, una proteína que controla la expresión génica, adquiere nuevas propiedades y se convierte en un activador más potente de la expresión génica cuando se le añade un fragmento de la proteína EWS. En 1993, cuando Lessnick entró en el campo como un estudiante de doctorado, el estado de ánimo en su laboratorio era exuberante. Una terapia, al parecer, estaba a la vuelta de la esquina. Y debido a que la fusión EWS-FLI1 es una rareza molecular que se encuentra sólo en las células cancerosas, un fármaco que tenga como objetivo esta fusión no sería tan tóxico como la quimioterapia convencional.

“Había una idea clara de que ahora teníamos el oncogen conductor, y no debería ser tan difícil de averiguar cómo desactivarlo”, dice Lessnick. “Veinticinco años después, todavía estamos trabajando en el mismo tema”.

En ese lapso, un pequeño grupo de investigadores dedicados lanzó todo lo que podía al EWS-FLI1. Buscaban compuestos que interfirieran con su actividad, pero la proteína era demasiado floja e inestable para unirla fácilmente a un fármaco de molécula pequeña. Intentaron apagar la expresión del EWS-FLI1 usando técnicas tales como interferencia del ARN, pero no pudieron asegurar que el ARN necesario para silenciar al gen de fusión alcanzara todas las células cancerosas. Tan solo una célula activa olvidada sería suficiente para volver a sembrar el tumor, dice Lessnick.

A medida que los intentos de atacar directamente al EWS-FLI1 fueron fracasando, los investigadores comenzaron a hacer una criba a través de los cientos de genes que regula, en busca de uno que fuera a la vez clave para su influencia en el cáncer y vulnerable al ataque con un medicamento.

Hubo un breve estruendo de esperanza con tal objetivo: una proteína llamada IGF-1R. Los anticuerpos contra la misma se probaron en ensayos clínicos. Pero fallaron en última instancia, logrando la remisión de tumores en sólo alrededor del 10% de los pacientes [3]. Los fármacos que ayudan sólo a una pequeña proporción de personas con una enfermedad ya rara tienen poco interés comercial; y las empresas involucradas decidieron finalizar el programa.

El campo golpeó pared tras pared. “Si alguien me dice que algo funciona de manera normal en una vía normal afectada por EWS-FLI1, cierro de inmediato”, dice Reed. “Lo hemos intentado un millón de veces.”

Alrededor de 2010, mientras los científicos comenzaron a intentar mejorar la caracterización de los tumores mirando las secuencias de su genoma completo, algunos investigadores esperaban que rastrear los genomas de los sarcomas de Ewing diera otras mutaciones que podrían ser valiosas dianas para medicamentos. En cambio, tres equipos diferentes encontraron el mismo resultado: los sarcomas de Ewing siempre contenían una proteína de fusión, la mayoría de las veces pero no siempre EWS-FLI1, y poco más [4-6]. No había otros objetivos potenciales para fármacos al alcance de la mayoría de los pacientes.

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Max Ritvo en una fotografía de 2014.

Pero hubo un lado positivo de todos los resultados negativos. Muchos cánceres de adultos están plagados de mutaciones, lo que hace difícil diferenciar cuáles son las que conducen a un cáncer de aquellas que son simplemente cambios de fondo, sin impacto en el crecimiento del tumor. Los tumores también pueden tener múltiples desencadenantes, lo que complica los intentos de terapia. Los genomas de cáncer simples, como los que aparecieron en el de Ewing, pueden no ofrecer muchos objetivos, pero con pocos conductores, deberían ser menos propensos a desarrollar resistencia a una terapia eficaz, dice Kimberly Stegmaier, oncóloga pediátrica en el hospital Dana-Farber. “Esa es la esperanza”, añade.

Instrumentos desafilados

Pero esperanza no es igual a progreso. El tratamiento para el sarcoma de Ewing ha cambiado poco desde 1993. Generalmente comprende varias rondas de quimioterapia, cirugía y radiación. En 2007, Max soportó su quimioterapia en ciclos de tres semanas. La primera semana tuvo vómitos y diarrea, y a veces infección intestinal. Durante la segunda, un conjunto diferente de fármacos lo llevaron a menudo al hospital con una grave anemia. La tercera semana fue para la recuperación y luego el ciclo comenzó de nuevo. Después de cuatro rondas de esto vino la cirugía, la radiación y más medicamentos.

Max se enfrentó a todo con su característico buen humor, salvo por un fármaco: la ifosfamida. Ésta le hacía alucinar y no podía expresar sus pensamientos en palabras. Sólo podía repetir dos frases: “Mi cerebro se está rompiendo” y “¡Dame el azul!” El azul era el azul de metileno químico, que contrarresta la ifosfamida.

Cuando terminó, Max le juró a su madre que nunca volvería a tomar ese medicamento.

Sin embargo, entró en remisión. Libre para reanudar la vida como un adolescente, pasó los años siguiente enamorándose y desenamorándose, nutriendo y luego superando una adicción a los videojuegos y buscando la verdad en la poesía y en la filosofía.

Pero su tiempo como paciente de cáncer le había dejado huella. En su primer año en la Universidad de Yale en New Haven, Connecticut, se obsesionó con la idea de que la ifosfamida había afectado su memoria. Este miedo lo empujó a convertirse en un poeta, tal como dijo más tarde: él utilizó su escritura como manera de preservar los recuerdos que él temía que se derrumbaban.

En su último año de universidad, su humor se había estabilizado, había co-fundado una compañía de comedia y su poesía se había convertido en algo más que un santuario para sus recuerdos. Pero lo único que había querido olvidar -su cáncer- no lo dejaba en paz. En 2012, sus tumores regresaron. Su madre se quedó en un hotel cerca del campus de Yale y envió a Max de los tratamientos a las clases para que pudiera graduarse a tiempo.

En ese momento, la investigación sobre las proteínas de fusión causantes del cáncer estaba entrando en un renacimiento. Mientras que Max estaba en Yale, el bioquímico Cigall Kadoch, entonces en la Universidad de Stanford en California y sus colegas estaban estudiando un grupo de proteínas que trabajan juntas para modificar la cromatina – el ensamblaje del ADN y de numerosas proteínas que ayudan a empaquetar y organizar el material genético en la célula. La cromatina puede “abrirse”, lo que permite que los genes dentro puedan expresarse, o puede cerrarse a cal y canto, evitando la expresión génica.

En 2013, el equipo de Kadoch informó [7] de que una proteína llamada SS18 hace parte de un complejo involucrado en el empaquetamiento y desempaquetamiento de la cromatina. Cuando la SS18 se fusiona con una de las varias proteínas SSX, la quimera resultante desplaza la SS18 normal del complejo, interrumpiendo la administración de la cromatina. Ésto, como encontró el grupo de Kadoch, aumenta la expresión de un gen causante de cáncer. El trabajo demostró cómo la proteína de fusión causa un cáncer infantil llamado sarcoma sinovial.

El trabajo se añadió a un creciente grupo de pruebas que muestran un vínculo entre las proteínas de fusión y la epigenética. Los investigadores que estudiaban la leucemia y el sarcoma de Ewing encontraron vínculos similares (véase la figura bajo este párrafo). Kadoch ahora dirige su propio laboratorio en el hospital Dana-Farber, y rutinariamente recibe solicitudes de asesoramiento de investigadores que estudian otras proteínas de fusión, buscando ayuda con los métodos bioquímicos que utilizó. El enlace que ella encontró fue uno de los primeros entre muchos entre las proteínas de fusión que causan cáncer y la cromatina. “Muchas de las proteínas de fusión interactúan con los complejos modificadores de la cromatina para cambiar la cromatina de una manera que permite que ocurra la expresión génica que no debería”, dice Scott Armstrong, un oncólogo pediátrico también en el Dana-Farber, que ha estado explorando enlaces epigenéticos en Leucemia infantil.

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Una fusión mortal. La mayoría de casos del sarcoma de Ewing están causados por una fusión entre dos genes: EWS y FLI1. La proteína resultante porta una región de enlace de ADN de FLI1 que lleva la región reguladora de genes de EWS a parte inadecuadas del genoma. La fusión EWS-FLI1 puede activar y desactivar genes remodelando la cromatina – el ADN de la célula y las proteínas que ésta empaqueta y organiza.

Este enlace, un área muy activa en la investigación de la epigenética, revivió las esperanzas de poner en la diana a las recalcitrantes proteínas de fusión. La secuenciación de los genomas de los cánceres de adultos había puesto en evidencia la importancia de los procesos epigenéticos en la dirección del cáncer. El trabajo ya estaba en marcha en laboratorios académicos e industriales para apuntar a las proteínas epigenéticas en los cánceres de adultos. Los oncólogos pediátricos ahora esperan que puedan utilizar esos fármacos también en niños y adolescentes.

Los fármacos ya en desarrollo que inhiben una proteína epigenética llamada BRD4, por ejemplo, podrían encontrar uso en el tratamiento de una serie de cánceres impulsados por la proteína de fusión, incluyendo el rabdomiosarcoma (cáncer de músculo) y algunas formas de leucemia. El enfoque también podría funcionar para la EWS-FLI1, que interactúa con una proteína implicada en la regulación epigenética, llamada LSD1. Lessnick es director médico principal de Salarius Pharmaceuticals, una compañía en Houston, Texas, que está desarrollando un inhibidor de LSD1 y planea probarlo en el sarcoma de Ewing.

Momentos de desesperación

Max y Ariella adquirieron profundo conocimiento en todos estos proyectos y más. Ella dirige la Fundación Alan B. Slifka en la ciudad de Nueva York, una organización filantrópica fundada por su difunto esposo, que se centra en apoyar a la comunidad judía. Cuando Max se enfermó, Ariella amplió el mandato de la fundación para incluir la investigación sobre el sarcoma.

Madre e hijo también se habían conectado a una red de familias de niños con sarcoma de Ewing. Ariella intercambiaba consejos, rumores y ciencia con los padres tan desesperados por las terapias como ella; algunos de los amigos más cercanos de Max compartieron su enfermedad.

En cierto modo, la recurrencia del cáncer de Max fue afortunadamente cronometrada: a los 22 años tenía ahora acceso a los ensayos clínicos que estaban cerrados a los niños. Ariella estaba agradecida por esto, pero la injusticia del límite de edad. “Estos niños no tienen tiempo para esperar hasta cumplir los 18 años”, dice. Ellos morirán.

En 2012, Max comenzó un nuevo ciclo de quimioterapia de12 rondas en total. Sus médicos le recomendaron ifosfamida de nuevo, pero Max se negó. Durante los cuatro años siguientes, intentó un tratamiento experimental tras otro. Su madre pidió a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) un permiso especial para probar un fármaco de inmunoterapia que aún no había sido probado en niños. Había preocupación de que el medicamento no funcionase en cánceres con pocas mutaciones, como el sarcoma de Ewing, porque se cree que las proteínas mutadas estimulan las respuestas inmunitarias. En Max, el tratamiento sólo parecía acelerar la propagación de su cáncer.

En 2015, Ariella y Max enviaron sus células cancerosas a una compañía que las utilizó para sembrar tumores en ratones. La compañía entonces probó una batería de fármacos en los tumores. La esperanza era que los ratones pudieran servir como suplentes para Max, sus avatares. Un medicamento que luchó con éxito contra un tumor que crecía en uno de sus avatares podría incitar a los tumores de Max a retirarse también.

“Confrontada con un mar de células teñidas de azul en el portaobjetos del microscopio, Ariella evaluó al enemigo contra el que ella y Max lucharían juntos.”

Max, que era vegetariano, encontró todo fascinante y un poco inquietante: los ratones que llevaban una parte de él estaban muriendo para que él pudiera vivir. Cuando un fármaco experimental se mostró prometedor en uno de estos avatares, Ariella se apresuró a pedirle a la FDA que le diera permiso para que Max lo tomara. Pero el medicamento no hizo nada.

Max obtuvo su título de maestría, se casó y empezó a trabajar en su primer libro de poemas, todo saltando de un tratamiento experimental a otro, perdiendo peso a medida que su salud se deterioraba. En julio de 2016, el peso del poeta de 1,8 metros de altura se redujo a poco menos de 51 kilogramos.

La esperanza llegó demasiado tarde

Cuando era niño, Max solía meterse en la cama de su madre y ver dibujos animados con ella todos los lunes. Era un ritual tan sagrado para él que nombró al perro de la familia “Lunes”.

A mediados de agosto de 2016, fue el turno de Ariella de ir a la cama de Max. Ella y la esposa de Max, Victoria, mantenían una estrecha vigilancia sobre él, levantando periódicamente su torso boca abajo para dar unes golpes en su espalda, con la esperanza de despejar su pecho. Sus respiraciones resonantes le provocaban pesadillas a Ariella, y estaba aterrorizada de que Max, aunque estuviera inconsciente, sintiera como si se estuviera ahogando mientras sus pulmones se llenaban de líquido.

El 23 de agosto, estaba sujetando la mano de Max cuando sus respiraciones entrecortadas finalmente se detuvieron. Ariella bañó el cuerpo de su hijo, y luego se sentó a esperar a que los paramédicos lo llevaran.

Sólo dos semanas más tarde, los asesores del US Cancer Moonshot -un ambicioso plan para acelerar el ritmo de la investigación sobre el cáncer- recomendaron un esfuerzo para combatir las proteínas de fusión. Más que tan solo una oportunidad para esta vía particular de investigación, los oncólogos pediátricos esperan que sea una señal de que los cánceres infantiles como un todo deberían recibir más atención.

“Queríamos centrarnos en algo que crease la necesidad de llorar”, dice James Downing, presidente del St. Jude Children’s Research Hospital en Memphis, Tennessee, y uno de los investigadores que elaboraron las recomendaciones de Moonshot.

La propuesta, esbozada brevemente en septiembre pasado, recomienda un canal para estudiar sistemáticamente las proteínas quiméricas asociadas al cáncer. Ésta se basa en el enfoque bioquímico que Kadoch y sus colegas usaron para descubrir el vínculo entre la epigenética y el sarcoma sinovial. Y exige un mejor cultivo celular y modelos animales, que han sido un obstáculo particular para el campo.

Lessnick realiza conferencias mensuales con otros investigadores que estudian el sarcoma de Ewing. Comparten datos libremente, sin temor a la competencia, dice. “Somos muy pocos y hay mucho trabajo que hacer.”

Incluso tras 25 años de frustración se mantiene optimista – con la esperanza de que la atención y la financiación asociada con el programa Moonshot atraiga a investigadores de otros campos, como la epigenética, con nuevas perspectiva. “Antes, no había una gran manera de construir esos puentes”, dice.

Durante los frenéticos últimos años de la vida de Max, Ariella había redirigido la fundación familiar hacia una investigación de última hora: terapias cercanas al hospital, cualquier cosa que pudiera llegar a tiempo para salvar a su hijo. Ahora, piensa reorientar sus esfuerzos hacia la investigación básica. Es lo que el campo más necesita, dice ella: “Y ahora tengo el lujo horrible del tiempo.”

Nature 543, 608–611 (30 March 2017) doi:10.1038/543608a

Artículo original aquí.

Referencias

  1. Delattre, O. et al. Nature 359, 162165 (1992).
  2. May, W. A. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 90, 57525756 (1993).
  3. Olmos, D. et al. Sarcoma 2011, 402508 (2011).
  4. Crompton, B. D. et al. Cancer Discov. 4, 13261341 (2014).
  5. Brohl, A. S. et al. PLoS Genet. 10, e1004475 (2014).
  6. Tirode, F. et al. Cancer Discov. 4, 13421353 (2014).
  7. Kadoch, C. & Crabtree, G. R. Cell 153, 7185 (2013).
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One thought on “Artículo de la revista Nature

  1. Espectacular, sin palabras. Dani éres un puñetero crack!! Felicidades por la traducción!! Tienes madera!! Muy interesante la historia de Max y la investigación paralela sobre las dichosas proteinas de fusión.

    Te deseo que este 5° asalto te pase rápido, haga su efecto y llegues pronto al deseado “reset” que comentabas en otro post!!

    Muchos ánimos y buenas ondas!! Un fuerte abrazo,

    Angel

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