Article du magazine Nature

Ilustration de Paddy Mills

Il y a trois semaines un article a été publié dans le très prestigieuse magazine Nature et j’ai voulu le traduire pour tous vous.

Fusion cruelle: Qu’est-ce que signifie pour le cancer chez l’enfant la mort d’un jeune homme

Les découvertes épigénétiques alimentent un intérêt renouvelé pour les protéines de fusion qui ont tourmenté les biologistes du cancer.

Un article de Heidi Legford

28 Mars 2017

Le jour où son fils Max a été diagnostiqué avec un cancer, Ariella Ritvo a pris d’assaut dans le laboratoire de pathologie de l’hôpital et a exigé de vérifier elle-même les résultats. “Je ne vais pas partir”, a-t-elle déclaré à un pathologiste surpris. “J’ai un garçon de 16 ans allongé là-bas. Je veux que cela soit confirmé. ”

Confronté à une mer de cellules teintes de bleu sur la lame du microscope, Ariella a évalué l’ennemi qu’elle et Max combattraient ensemble pendant les neuf années suivantes: un cancer des enfants rare appelé sarcome d’Ewing. Il y aurait d’innombrables cycles de chimiothérapie, de multiples opérations, des souris qui portaient des tumeurs issues des cellules cancéreuses de Max et de plusieurs médicaments expérimentaux, dont deux vaccins contre le cancer et un composé qui n’avait jamais été administré à un humain.

À la fin, le cancer prenait encore sa vie. Tout à cause d’une protéine brouillée.

Comme dans la plupart des cas de sarcome d’Ewing, les cellules tumorales de Max contenaient deux gènes qui se sont associés accidentellement en un seul. La protéine de fusion qu’elle produit, appelée EWS-FLI1, est une chimère qui est devenue folle furieuse et modifie l’expression de milliers de gènes.

Les protéines de fusion sont un thème commun dans les cancers infantiles, des tumeurs cérébrales aux leucémies. Et la lutte de Max avec celle-ci souligne la difficulté de les aborder chez les jeunes patients. Les maladies qu’elles causent ont tendance à être agressives, et les traitements de chimiothérapie intensive utilisés pour les combattre peuvent être brutaux. C’est difficile d’étudier les cancers pédiatriques en général, à la fois parce qu’ils sont rares et en raison des préoccupations éthiques liées à l’expérimentation sur les enfants. Mais peut-être les plus en colère, les protéines de fusion elles-mêmes, le point d’attaque le plus évident pour les nouvelles thérapies, se sont révélées comme des cibles glissantes. “Il n’y a pas trop de cancers qui disent simplement:« Voici mon talon d’Achille », dit Damon Reed, oncologue pédiatrique au Moffitt Cancer Center à Tampa, en Floride. “Cela fait cela”.

Cependant, les scientifiques ont de l’espoir. Ces dernières années, ils ont révélé que de nombreuses protéines de fusion, telles que EWS-FLI1, interagissent avec certaines des machines cellulaires qui contrôlent l’expression des gènes. Ces contrôles épigénétiques sont devenus une zone de recherche animée dans les cancers adultes. Les thérapies qui les visent sont déjà en essais cliniques chez les adultes. Et soutenue par les progrès, une nouvelle initiative vise à financer une étude systématique des protéines de fusion dans les cancers pédiatriques.

Les perspectives pour le terrain sont plus brillantes que depuis longtemps, affirme Stephen Lessnick, oncologue pédiatrique de l’hôpital Nationwide Children’s à Columbus (Ohio), qui a étudié le sarcome d’Ewing depuis environ un quart de siècle. “Cela est devenu une opportunité urgente”, dit-il.

Tueurs sous-étudiés

Les premiers symptômes du sarcome d’Ewing ne sont généralement pas remarquables. Pour Max, en 2007, c’était un mal de dos récurrent qui était impossible à différencier des douleurs normales subies par un karatéka ceinture noire de 16 ans.

Quand il a développé une fièvre, la famille a supposé qu’il avait la grippe. Mais quand sa respiration est devenue difficile, Ariella a décidé que c’était le moment de demander de l’aide. À l’hôpital, les cliniciens ont tiré deux litres de liquide des poumons de Max. Une biopsie chirurgicale ultérieure a conduit à son diagnostic dévastateur.

Quatorze millions de personnes sont diagnostiquées avec le cancer dans le monde entier chaque année. Seulement environ 300 000 d’entre eux sont des enfants ou des adolescents de moins de 19 ans.

La rareté des cancers infantiles leur a fait une priorité relativement faible pour les bailleurs de fonds gouvernementaux et industriels. En conséquence, le développement de thérapies pour eux a tendance à être en retard par rapport à celui des cancers adultes, explique Matthew Meyerson, un généticien en cancérologie à l’Institut du cancer Dana-Farber de Boston, Massachusetts. “Et cela ne devrait pas être vrai”, dit-il.

Heureusement, les taux de guérison sont remarquablement élevés pour certains cancers pédiatriques: plus de huit enfants sur dix traités pour cancer vivront au moins cinq ans après leur diagnostic. La plupart sont guéris. Des progrès dans le traitement des leucémies aiguës chez l’enfant, par exemple, sont annoncés parmi les plus grands succès de la recherche sur le cancer.

Mais les traitements contre le cancer pédiatrique peuvent être agressifs. Les oncologues donnent aux patients plus jeunes des doses élevées de médicaments toxiques qui pourraient tuer un adulte, car les jeunes corps sont mieux à rebondir contre les traitements critiques. Couplez cela avec le désespoir particulier qui survient les parents lorsqu’un enfant est en train de mourir, et c’est une recette pour certains régimes thérapeutiques punitifs. Environ 3% des enfants atteints de cancer meurent du traitement lui-même.

“Vous allez avec des fusils d’artillerie pour essayer de traiter ces patients”, explique Lessnick, qui a également traité Max. “C’est une maladie très, très dure”.

L’âge de Max l’exposait à plus de risques. Les adolescents sont pris dans les limbes de cancer: leur résilience jeune a commencé à s’effacer et, éventuellement, en conséquence, leurs taux de guérison ont tendance à être plus faibles. Mais ils sont encore trop jeunes pour être admissibles à des essais cliniques pour adultes, beaucoup plus abondants que les essais pédiatriques.

Grands espoirs

Max était encore un enfant lorsque, en 1992, un laboratoire à Paris a séquencé le produit protéinique du gène EWS-FLI1 pour la première fois [1]. Un an plus tard, une équipe de l’Université de Californie, à Los Angeles, a découvert que cela pourrait être un déclencheur puissant pour le cancer [2]. Le travail a montré comment FLI1, une protéine qui contrôle l’expression des gènes, prend de nouvelles propriétés et devient un activateur plus puissant de l’expression des gènes lorsqu’un fragment de la protéine EWS y est ajoutée. En 1993, lorsque Lessnick est entré dans le domaine en tant qu’étudiant-doctorant, l’ambiance de son laboratoire était épanouie. Une thérapie, semble-t-il, était juste au coin de la rue. Et parce que l’EWS-FLI1 est une bizarrerie moléculaire trouvée uniquement dans les cellules cancéreuses, un médicament qui la cible pourrait ne pas être aussi toxique que la chimiothérapie conventionnelle.

“Il y avait une idée claire que maintenant nous avions l’oncogène conducteur, et ce ne serait pas si difficile de comprendre comment l’éteindre”, explique Lessnick. “Vingt-cinq ans plus tard, nous travaillons toujours sur le même problème”.

Dans cette période, une petite bande de chercheurs dévoués ont jeté tout ce qu’ils pouvaient à la EWS-FLI1. Ils ont cherché des composés à interférer avec son activité, mais la protéine était trop souple et instable pour lier facilement un médicament à une petite molécule. Ils ont essayé de fermer l’expression de la EWS-FLI1 en utilisant des techniques telles que les interférences d’ARN, mais ne pouvaient pas assurer que l’ARN nécessaire pour faire taire le gène de fusion atteindrait toutes les cellules cancéreuses. Une cellule laissée active pourrait être tout ce qu’il faut pour réensemencer la tumeur, dit Lessnick.

Au fur et à mesure que les tentatives visant à cibler directement la EWS-FLI1, les chercheurs ont commencé à dépister les centaines de gènes qui réglemente, à la recherche d’un élément clé de son influence sur le cancer et vulnérable aux attaques avec un médicament.

Il y avait un flot d’espoir pour une telle cible, une protéine appelée IGF-1R. Les anticorps contre elle ont été testés dans des essais cliniques. Mais ils ont finalement déçu, parvenant la rémission des tumeurs dans seulement environ 10% des patients [3]. Les médicaments qui ne aident qu’une faible proportion de personnes atteintes d’une maladie déjà rare ne présentent que peu d’intérêt commercial; et les entreprises impliquées ont mis fin au programme.

Le domaine a frappé le mur après le mur. “Si quelqu’un me dit que quelque chose fonctionne en aval d’une voie normale affecté par EWS-FLI1, je ferme immédiatement”, déclare Reed. “Nous l’avons essayé un million de fois.”

En 2010, les scientifiques ont commencé à essayer d’améliorer la caractérisation des tumeurs en examinant les séquences de leurs génomes entiers, certains chercheurs espéraient que le pistage à travers les génomes des sarcomes d’Ewing produirait d’autres mutations qui pourraient être des cibles de médicaments dignes. Au lieu de cela, trois équipes différentes ont trouvé le même résultat: les sarcomes d’Ewing contiennent toujours une protéine de fusion, le plus souvent, mais pas toujours, EWS-FLI1, et peu d’autres [4-6]. Il n’y avait pas d’autres cibles possibles de médicaments à portée de la main de la majorité des patients.

 

Cancer1
Max Ritvo en 2014.

Mais il y avait un côté positif dans tous les résultats négatifs. Beaucoup de cancers adultes sont criblés de mutations, ce qui rend difficile de séparer ceux qui détournent le cancer de ceux qui ne sont que des changements de fond, sans impact sur la croissance tumorale. Les tumeurs peuvent également avoir de multiples déclencheurs, compliquant les tentatives de thérapie. Les génomes cancéreux simples, comme ceux qui apparaissent chez Ewing, peuvent ne pas offrir beaucoup de cibles, mais avec peu de conducteurs, ils devraient être moins susceptibles de développer une résistance à une thérapie efficace, explique Kimberly Stegmaier, oncologue pédiatrique de l’hôpital Dana- Farber. “C’est de l’espoir”, ajoute-t-elle.

Instruments peu tranchants

Mais l’espoir n’est pas égal au progrès. Le traitement du sarcome d’Ewing a peu changé depuis 1993. Il comprend généralement plusieurs cycles de chimiothérapie, de chirurgie et de radiation sévères. L’année 2007, Max a subi sa chimiothérapie dans des cycles de trois semaines. La première semaine lui a provoqué des vomissements et des diarrhées, et parfois une infection intestinale. Au cours de la seconde, un ensemble différent de médicaments l’ont souvent amené à l’hôpital avec une anémie sévère. La troisième semaine était pour la récupération, puis le cycle a recommencé. Après quatre tours de cela, il y avait une chirurgie, des radiations et plus de médicaments.

Max a affronté tout cela avec sa bonne humeur caractéristique, sauf pour un médicament: l’ifosfamide. Ça lui a fait évincer et il n’a pas pu mettre ses pensées en mots. Il ne pouvait que répéter deux phrases: «Mon cerveau se brise», et «Donnez-moi le bleu!» Le bleu était le bleu chimique méthylène qui contrecarre l’ifosfamide.

À la fin, Max a juré à sa mère qu’il ne reprendrait jamais le médicament.

Il était néanmoins en rémission. Libre de reprendre la vie en tant qu’adolescent, il a passé les prochaines années à entrer et à sortir, à nourrir et à surmonter une dépendance aux jeux de vidéo et à rechercher la vérité dans la poésie et la philosophie.

Mais son temps de malade de cancer avait fait dégâts. Dans sa première année à l’Université de Yale à New Haven, dans le Connecticut, il est devenu obsédé par l’idée que l’ifosfamide avait affecté sa mémoire. Cette peur l’a poussé à devenir un poète, il a dit plus tard: il a utilisé son écriture comme un moyen de préserver les souvenirs qu’il craignait de perdre.

Au cours de sa dernière année d’université, son humeur s’est stabilisée, il a cofondé une troupe de comédie et sa poésie n’était plus qu’un sanctuaire pour ses souvenirs. Mais la seule chose qu’il avait voulu oublier – son cancer – ne le laisserait pas tomber. En 2012, ses tumeurs sont revenues. Sa mère est restée dans un hôtel près du campus de Yale et a transporté Max des cours aux traitements afin qu’il puisse se diplômer dans les délais prévus.

À cette époque, la recherche sur les protéines de fusion cancéreuses entrainait une renaissance. Alors que Max était à Yale, le biochimiste Cigall Kadoch, à ce moment-là à l’Université de Stanford en Californie, et ses collègues étudiaient un groupe de protéines qui travaillent ensemble pour modifier la chromatine – l’assemblage de l’ADN et de nombreuses protéines qui contribuent à emballer et à organiser le matériel génétique la cellule. La chromatine peut «s’ouvrir», ce qui permet aux gènes de s’exprimer, ou peut être bien enroulé, ce qui empêche l’expression des gènes.

En 2013, l’équipe de Kadoch avait signalé [7] qu’une protéine appelée SS18 faisait partie d’un complexe impliqué dans l’emballage et le déballage de la chromatine. Lorsque SS18 devient fusionné à l’une des nombreuses protéines SSX, la chimère qui en résulte déplace la SS18 normal du complexe, perturbant la gestion de la chromatine. Ceci, trouva le groupe de Kadoch, en accélérant l’expression d’un gène cancérigène. Le travail a démontré comment la protéine de fusion provoque un cancer des enfants appelé sarcome synovial.

Le travail a été ajouté à un nombre croissant de preuves montrant un lien entre les protéines de fusion et l’épigénétique. Les chercheurs qui étudient la leucémie et le sarcome d’Ewing ont trouvé des liens similaires (voir «Un lien mortel»). Kadoch dirige maintenant son propre laboratoire chez Dana-Farber et reçoit régulièrement des demandes de conseils de chercheurs qui étudient d’autres protéines de fusion, cherchant de l’aide pour les méthodes biochimiques utilisées. Le lien qu’elle a trouvé était l’un des nombreux parmi les protéines de fusion et la chromatine qui causaient le cancer. “Beaucoup de protéines de fusion interagissent avec des complexes modifiant la chromatine pour permettre l’expression des gènes qui ne devrait pas”, explique Scott Armstrong, oncologue pédiatrique chez Dana-Farber, qui a exploré des liens épigénétiques dans la leucémie infantile.

 

pediatric-cancer-graphic-ONLINE
Un lien mortel. La plupart des cas de sarcome d’Ewing sont provoqués par une fusion entre deux gènes: l’EWS et le FLI1. La protéine résultante a une région d’attache d’ADN de la FLI1 qui aporte la région régulatrice des gènes de l’EWS à des parties inappropriés du génome. La fusion EWS-FLI1 peut activer et désactiver de gènes en réaménageant la chromatine – l’ADN de la cellule et les protéines que celle-ci emballe et arrange.

Ce lien, un domaine chaud dans la recherche épigénétique, a permis de réveiller l’espoir de cibler les protéines de fusion récalcitrantes. Le séquençage des génomes chez les cancers adultes a mis en évidence l’importance des processus épigénétiques dans la conduite du cancer. Des travaux étaient déjà en cours dans les laboratoires universitaires et industriels pour cibler les protéines épigénétiques chez les cancers adultes. Les oncologues pédiatriques espèrent maintenant pouvoir récupérer ces médicaments pour les enfants et les adolescents.

Les médicaments déjà en développement qui inhibent une protéine épigénétique appelée BRD4, par exemple, pourraient trouver des utilisations dans le traitement d’une gamme de cancers liés à la protéine de fusion, y compris le cancer musculaire rhabdomyosarcome et certaines formes de leucémie. L’approche pourrait également fonctionner pour la EWS-FLI1, qui interagit avec une protéine impliquée dans la régulation épigénétique, appelée LSD1. Lessnick est médecin chef en exercice chez Salarius Pharmaceuticals, une société à Houston, au Texas, qui développe un inhibiteur de LSD1 et envisage de le tester dans le sarcome d’Ewing.

Moments de désespoir

Max et Ariella bien connaissent tous ces projets et plus encore. Elle dirige la Fondation Alan B. Slifka à New York, une organisation philanthropique fondée par son défunt mari qui met l’accent sur le soutien de la communauté juive. Lorsque Max est tombé malade, Ariella a étendu le mandat de la fondation pour inclure la recherche sur le sarcome.

Mère et fils ont également branché un réseau de familles d’enfants avec le sarcome d’Ewing. Ariella a échangé des conseils, des rumeurs et de la science avec les parents désespérés pour les thérapies comme elle l’était; Certains des amis les plus proches de Max ont partagé sa même maladie.

D’une certaine façon, la récurrence du cancer de Max a été heureusement chronométrée: à 22 ans, il avait maintenant accès à des essais cliniques fermés aux enfants. Ariella en était reconnaissante, mais cette injustice l’obsédait. “Ces enfants n’ont pas le temps d’attendre jusqu’à 18 ans”, dit-elle. “Ils vont mourir”.

En 2012, Max a commencé un nouveau cycle de chimiothérapie: 12 tours en tout. Ses médecins ont recommandé l’ifosfamide à nouveau, mais Max a refusé. Au cours des quatre prochaines années, il a essayé un traitement expérimental après l’autre. Sa mère a demandé à la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis d’avoir une autorisation spéciale pour essayer un médicament contre l’immunothérapie qui n’avait pas encore été testé chez les enfants. On craint que le médicament ne fonctionne peut-être dans les cancers avec peu de mutations, comme le sarcome d’Ewing, car on pense que les protéines mutées stimulent les réponses immunitaires. Dans Max, le traitement semblait seulement accélérer la propagation de son cancer.

En 2015, Ariella et Max ont envoyé ses cellules cancéreuses à une entreprise qui les utilisait pour semer des tumeurs chez des souris. La société a ensuite testé une batterie de médicaments sur les tumeurs. L’espoir était que les souris pouvaient servir de remplaçants pour Max – ses avatars. Un médicament qui a réussi à lutter contre une tumeur croissante dans un de ses avatars pourrait envoyer les tumeurs de Max en retraite aussi.

“Confronté à une mer de cellules teintes de bleu sur la lame du microscope, Ariella a évalué l’ennemi qu’elle et Max combattraient ensemble.”

Max, un végétarien, a trouvé tout fascinant et un peu dérangeant : les souris qui portaient une partie de lui mouraient pour qu’il puisse vivre. Quand un médicament expérimental a été prometteur dans l’un de ses avatars, Ariella se précipita pour obtenir la permission de la FDA. Mais le médicament n’a rien fait.

Max a obtenu une maîtrise, s’est marié et a commencé à travailler sur son premier livre de poèmes – tout en rebondissant d’un traitement expérimental à l’autre, en perdant du poids alors que sa santé se détériorait. En juillet 2016, le poète de 1,8 mètres de hauteur atteignait un poids de peu moins de 51 kilogrammes.

L’espoir est arrivée trop tard

Quand il était un enfant, Max grimpait dans son lit et regardait des dessins animés avec sa mère tous les lundis. C’était un rituel si sacré pour lui qu’il a nommé le chien de la famille “Lundi”.

À la mi-août 2016, c’était le tour d’Ariella de venir au lit de Max. Elle et la femme de Max, Victoria, surveillaient attentivement, en soulevant périodiquement son torse pour un battement sur son dos, dans l’espoir de décongestionner sa poitrine. Ses respirations tremblantes donnaient des cauchemars à Ariella, et elle était terrifiée que Max, bien que inconscient, puisse ressentir comme s’il s’était noyé alors que ses poumons étaient remplis de liquide.

Le 23 août, elle tenait la main de Max quand ses respirations déchiquetées s’arrêtaient finalement. Ariella a baigné le corps de son fils, puis s’est assise pour attendre les travailleurs mortuaires de l’emmener.

C’était seulement deux semaines plus tard que les conseillers de l’US Cancer Moonshot – un plan ambitieux pour accélérer le rythme de la recherche sur le cancer – ont recommandé un effort pour lutter contre les protéines de fusion. Plus qu’une opportunité pour cette voie de recherche particulière, les oncologues pédiatriques espèrent que cela signifierait que les cancers chez les enfants dans leur ensemble pourraient attirer davantage d’attention.

“Nous voulions nous concentrer sur quelque chose qui était un besoin fulgurant”, déclare James Downing, président du St. Jude Children’s Research Hospital à Memphis, Tennessee, et l’un des chercheurs qui ont préparé les recommandations de Moonshot.

La proposition, esquissée en bref en septembre dernier, recommande un pipeline pour l’étude systématique des protéines chimériques associées au cancer. Il s’appuie sur l’approche biochimique que Kadoch et ses collègues ont utilisé pour découvrir le lien entre l’épigénétique et le sarcome synovial. Et il appelle à une meilleure culture cellulaire et à des modèles animaux, qui ont été un obstacle pour le domain.

Lessnick tient des conférences téléphoniques mensuelles avec d’autres chercheurs qui étudient le sarcome d’Ewing. Ils partagent des données librement, sans crainte de la concurrence, dit-il. “Il y a tellement de gens et beaucoup de travail à faire”.

Même après 25 ans de frustration, il reste optimiste – espérant que l’attention et le financement associés au programme Moonshot puissent attirer des chercheurs d’autres domaines, comme l’épigénétique, avec une perspective nouvelle. “Avant, il n’y avait pas un excellent moyen de construire ces ponts”, dit-il.

Pendant les frénétiques dernières années de la vie de Max, Ariella avait dirigé la fondation familiale pour se concentrer sur la recherche en phase tardive: des thérapies proches de la clinique, tout ce qu’elle pourrait faire à temps pour sauver son fils. Maintenant, elle a l’intention de recentrer ses efforts pour inclure plus de recherche fondamentale. C’est cela dont le domaine a le plus besoin, dit-elle: «Et j’ai maintenant l’horrible luxe du temps».

 

Nature 543, 608–611 (30 March 2017) doi:10.1038/543608a

Article original ici.

Réferences

  1. Delattre, O. et al. Nature 359, 162165 (1992).
  2. May, W. A. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 90, 57525756 (1993).
  3. Olmos, D. et al. Sarcoma 2011, 402508 (2011).
  4. Crompton, B. D. et al. Cancer Discov. 4, 13261341 (2014).
  5. Brohl, A. S. et al. PLoS Genet. 10, e1004475 (2014).
  6. Tirode, F. et al. Cancer Discov. 4, 13421353 (2014).
  7. Kadoch, C. & Crabtree, G. R. Cell 153, 7185 (2013).
Advertisements

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s

%d bloggers like this: